لئوناردو داوینچی نقاشیمونا لیزا را در ۱۵۰۳ یا ۱۵۰۴ در فلورانس آغاز کرد. به گفته جورجو وازاری (یکی از هم دورهایهای داوینچی) او پس از چهار سال تأخیر نقاشی را ناتمام رها کرد که چنین رفتاری در بسیاری از نقاشیهای لئوناردو شایع است اما داوینچی بعدها در زندگیاش ابراز پشیمانی میکند و میگوید: «… هرگز یک کار را به پایان نرساندم …»
از تاریخ این چنین بر میآید که فردی بنام فرانسیسکو بارتولومئو از اشراف شهر فلورانس از داوینچی خواسته بود که پرتره همسر سوم خود یعنی لیزا آنتونیو ماریا را در بیست و پنج سالگی او و به مناسبت تولد دومین فرزندشان برای او نقاشی کند. داوینچی نزدیک به چهار سال روی این اثر هنری کار کرد و پس از پایان نقاشی در سال ۱۵۰۷ این تابلو را به فرانسیسکو نفروخت و فلورانس را ترک کرد و آن را نزد خود نگاه داشت.
برخی معتقدند از آنجایی که لئوناردو تابلو را تمام نکرده بود آن را به فرانسیسکو نفروخت و بسیاری دیگر معتقد هستند که لئوناردو عاشق این تابلو بود.
داوینچی در سال ۱۵۱۶ هنگامی که تابلو مونا لیزا را در چمدانهای خود داشت وارد فرانسه میشد و آن را به پادشاه وقت فرانسه فرانسوای یکم فروخت. پس از آن به مرور زمان این اثر به شهرهای مختلف فرانسه برده شد تا اینکه از هنگام انقلاب فرانسه، مونا لیزا در موزه لوور نگهداری میشود.
ناپلئون بناپارت آن را از موزه برداشت و به اتاق خواب خصوصی خود در کاخ تویلری برد. اما پس از تبعید ناپلئون این اثر دوباره به لوور بازگردانده شد.